Anemia en enfermedad renal crónica

La anemia es una complicación muy frecuente en los pacientes que se encuentran en hemodiálisis. Su manejo exige encontrar un equilibrio delicado entre el uso de hierro intravenoso y los agentes estimuladores de la eritropoyesis (AEE). Durante años, sin embargo, ha persistido un debate importante en torno a dos enfoques terapéuticos: administrar hierro de forma proactiva para mantener reservas adecuadas o adoptar una estrategia más conservadora y reactiva, reservando su uso únicamente cuando los parámetros de hierro descienden por debajo de determinados umbrales.

Muchos clínicos han expresado preocupación por la posibilidad de que una administración más liberal de hierro intravenoso pudiera aumentar el riesgo de infecciones, favorecer el estrés oxidativo o incluso incrementar los eventos cardiovasculares. En este contexto surge el ensayo PIVOTAL, uno de los estudios más influyentes de los últimos años en el manejo de la anemia en pacientes en hemodiálisis.

Los pacientes sometidos a hemodiálisis suelen presentar un balance negativo de hierro debido a múltiples factores: pérdidas sanguíneas repetidas durante el procedimiento, inflamación crónica y una absorción intestinal limitada. Como consecuencia, el hierro intravenoso se ha convertido en una pieza fundamental del tratamiento de la anemia en esta población. No obstante, la dosis óptima y la forma de administrarlo han variado considerablemente entre centros y países.

Parte de esta variabilidad se explica por la ausencia de ensayos clínicos robustos que evaluaran de manera directa las consecuencias clínicas de distintas estrategias de suplementación de hierro. De hecho, muchas de las preocupaciones acerca del uso intensivo de hierro intravenoso se originaron en estudios observacionales que sugerían asociaciones entre dosis elevadas de hierro y un mayor riesgo de mortalidad o infecciones. El problema es que este tipo de estudios está expuesto a múltiples sesgos, particularmente al hecho de que los pacientes más enfermos suelen recibir mayores cantidades de hierro.

El ensayo PIVOTAL fue diseñado para responder a esta pregunta en un entorno controlado. En este estudio multicéntrico realizado en el Reino Unido se incluyeron 2141 pacientes que habían iniciado hemodiálisis en el último año y que estaban recibiendo tratamiento con AEE. Los participantes fueron asignados aleatoriamente a una de dos estrategias terapéuticas.

En el grupo proactivo se administraban 400 mg de hierro sacarosa cada mes, siempre que la ferritina no superara los 700 μg/L y la saturación de transferrina permaneciera por debajo de 40%. En contraste, el grupo reactivo recibía hierro únicamente cuando la ferritina descendía por debajo de 200 μg/L o la saturación de transferrina caía por debajo de 20%. El desenlace primario del estudio fue un compuesto de muerte por cualquier causa, infarto al miocardio, evento cerebrovascular u hospitalización por insuficiencia cardiaca.

Tras un seguimiento mediano de poco más de dos años, el desenlace primario ocurrió en el 29.3% de los pacientes asignados a la estrategia de hierro proactivo, en comparación con el 32.3% de aquellos que recibieron la estrategia reactiva. Esto se tradujo en una razón de verosimilitud (hazard ratio, HR) de 0.85. 

En otras palabras, la administración proactiva de hierro no solo resultó segura, sino que además se asoció con una reducción de eventos cardiovasculares mayores. Cuando se analizaron los componentes individuales del desenlace compuesto, el beneficio parecía concentrarse especialmente en la disminución de infartos al miocardio y hospitalizaciones por insuficiencia cardiaca.

Otro hallazgo particularmente relevante fue la reducción en la necesidad de AEE. Los pacientes que recibieron hierro de forma proactiva requirieron dosis significativamente menores de estos fármacos para mantener niveles adecuados de hemoglobina. Este punto es clínicamente importante, ya que diversos estudios han sugerido que dosis elevadas de estos agentes pueden asociarse con un mayor riesgo cardiovascular. Es posible, por tanto, que parte del beneficio observado en el ensayo esté relacionado con este efecto de ahorro de AEE.

Quizá uno de los temores más persistentes relacionados con el uso de hierro intravenoso ha sido el aumento del riesgo de infecciones. El hierro constituye un nutriente esencial para muchas bacterias, por lo que existe una preocupación teórica de que su administración pueda favorecer la proliferación bacteriana. Sin embargo, en el ensayo PIVOTAL no se observó un incremento en la incidencia de infecciones ni en las hospitalizaciones relacionadas con ellas entre los pacientes tratados con la estrategia proactiva. Este hallazgo resulta tranquilizador y cuestiona una de las objeciones históricas más citadas contra el uso liberal de hierro en pacientes en diálisis.

Muchos pacientes en hemodiálisis presentan lo que se conoce como deficiencia funcional de hierro: una situación en la que las reservas corporales pueden parecer adecuadas, pero el hierro no está disponible de manera efectiva para la eritropoyesis debido a la inflamación crónica y a la regulación mediada por hepcidina. En este contexto, una estrategia reactiva puede permitir que los pacientes permanezcan largos periodos en un estado subóptimo. La administración proactiva de hierro, en cambio, podría ayudar a evitar estas fluctuaciones y mantener una disponibilidad más constante para la producción de eritrocitos. 

Como todo ensayo clínico, PIVOTAL también presenta algunas limitaciones que deben tenerse en cuenta. El estudio se llevó a cabo exclusivamente en centros del Reino Unido, lo que plantea interrogantes sobre la generalización de sus resultados a otras poblaciones con diferentes características demográficas o prácticas clínicas. Asimismo, el diseño abierto del ensayo podría haber influido en ciertas decisiones clínicas, como la indicación de transfusiones. Además, aunque el seguimiento fue relativamente prolongado para un estudio de estas características, aún no conocemos con certeza los posibles efectos de la exposición acumulativa al hierro a muy largo plazo.

Aun así, el ensayo PIVOTAL representa un punto de inflexión en nuestra manera de entender el manejo del hierro en pacientes en hemodiálisis. Durante años, muchos nefrólogos adoptaron una postura prudente —incluso defensiva— frente al hierro intravenoso. Los resultados de este estudio sugieren que esa cautela pudo haber sido, al menos en parte, excesiva.

Referencia

Macdougall, I. C., White, C., Anker, S. D., Bhandari, S., Farrington, K., Kalra, P. A., McMurray, J. J. V., Murray, H., Tomson, C. R. V., Wheeler, D. C., Winearls, C. G., & Ford, I. (2019). Intravenous iron in patients undergoing maintenance hemodialysis. The New England Journal of Medicine, 380(5), 447–458. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1810742