Lesión renal aguda en sepsis

La lesión renal aguda (LRA) ha dejado de concebirse como una entidad patológica homogénea caracterizada únicamente por el descenso abrupto de la tasa de filtración glomerular (TFG). En la actualidad, se reconoce como un síndrome heterogéneo y multifactorial cuyas manifestaciones clínicas y moleculares están íntimamente ligadas al microambiente celular y hemodinámico del paciente (1). Los riñones consumen aproximadamente el 7% del gasto energético en reposo diario a pesar de representar menos del 1% del peso corporal total (2), es especialmente vulnerable a la disrupción inmunológica, las alteraciones de la perfusión capilar y la toxicidad farmacológica (3). 

Fisiopatología de la lesión renal aguda inducida por sepsis

La lesión renal aguda asociada a sepsis (LRA-S) se desarrolla en aproximadamente el 5 % de los pacientes críticos y se asocia con un incremento de hasta tres veces en la mortalidad intrahospitalaria en comparación con pacientes sépticos sin disfunción renal (1). Clásicamente, se postulaba que la LRA-S era la consecuencia directa de una isquemia renal global inducida por la hipotensión sistémica. No obstante, la evidencia actual demuestra que la LRA-S puede instaurarse en presencia de un flujo sanguíneo renal normal o incluso aumentado, lo que desplaza el foco fisiopatológico hacia la disfunción microcirculatoria, la respuesta inflamatoria desregulada y la reprogramación metabólica celular (2).

Disfunción microvascular 

En la sepsis, el desequilibrio hemodinámico sistémico se desacopla de la microcirculación renal (1). La activación endotelial masiva, mediada por citocinas proinflamatorias como el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) y la interleucina-6 (IL-6), induce la degradación del glucocálix vascular, promoviendo la pérdida de la barrera endotelial, la fuga plasmática al intersticio y la activación local de la coagulación (2). Este microambiente favorece la aparición de microtrombos capilares y una distribución profundamente heterogénea del flujo sanguíneo peritubular y glomerular (3).

Como consecuencia, coexisten áreas críticas de hipoxia celular con lechos vasculares de flujo normal o acelerado, originando cortocircuitos o shunts arteriovenosos funcionales que privan a las células epiteliales tubulares de una oxigenación óptima (1).  Adicionalmente, el segmento S1 del túbulo proximal actúa como un “sensor de peligro” inmunitario, detectando patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP) y a daños (DAMP) y activando cascadas de estrés oxidativo en los segmentos adyacentes S2 y S3, lo que perpetúa la agresión microvascular (2).

Amplificación inflamatoria mediada por la alarmina S100A12

La alarmina S100A12, una proteína de unión al calcio de origen predominantemente neutrofílico ha emergido como un eslabón molecular clave en la amplificación de la respuesta inflamatoria sistémica y renal en la LRA-S (1). Al liberarse al espacio extracelular, la S100A12 interactúa de forma directa con el receptor para productos finales de la glicación avanzada (RAGE) y con el receptor tipo Toll 4 (TLR4), activando de manera sostenida al factor nuclear kappa B (NF-KB) (1).

Esta vía celular exacerba la tormenta de citocinas (elevando de manera marcada la producción de IL-1β, IL-6 y TNF-α) y retroalimenta la activación de neutrófilos, estimulando su degranulación y la adherencia al endotelio vascular mediante el incremento de la expresión de moléculas de adhesión como ICAM-1 y VCAM-1 (1).  Además, la S100A12 media la comunicación biológica entre neutrófilos, macrófagos y células endoteliales, promoviendo el ensamblaje del inflamosoma y la subsecuente liberación de IL-8, lo que exacerba el daño de las células epiteliales tubulares y dificulta su reparación biológica (1). 

Hibernación celular, disfunción mitocondrial e hipoxia citopática

Puesto que los análisis histológicos de riñones sépticos demuestran que la apoptosis o necrosis afecta a menos del 5% de las células epiteliales tubulares, el fracaso funcional grave del órgano se explica por un mecanismo adaptativo de supervivencia denominado “hibernación celular” o “hipoxia citopática” (1). Ante el estrés inflamatorio, las células epiteliales tubulares apagan voluntariamente sus procesos de transporte activo de solutos, los cuales consumen la mayor parte del ATP celular, para salvaguardar su integridad estructural básica y evitar la muerte celular por agotamiento energético (1).

Este estado de hibernación está dirigido por una disfunción mitocondrial crítica y una reprogramación metabólica adaptativa:

• Inhibición del piruvato deshidrogenasa (PDH): La señalización de citocinas inflamatorias estimula la sobreexpresión de las piruvato deshidrogenasa cinasas (PDK), las cuales fosforilan e inhiben al complejo PDH (1). Esto bloquea la conversión de piruvato en acetil-CoA dentro de la matriz mitocondrial, reduciendo la disponibilidad de sustratos para el ciclo de Krebs y forzando la conversión metabólica del piruvato en lactato mediante el lactato deshidrogenasa (LDH), un mecanismo que sustenta el desarrollo de hiperlactatemia tipo B (no hipóxica) en ausencia de isquemia global (4). 
• Producción de especies reactivas de nitrógeno: La sobreexpresión del óxido nítrico sintasa inducible (iNOS) genera niveles elevados de óxido nítrico (NO), el cual reacciona con el anión superóxido (O₂-) para formar peroxinitrito (ONOO^–). Este reactivo bloquea de forma inicial reversible, y luego irreversible, los complejos I, II y V de la cadena de fosforilación oxidativa mitocondrial (5).
• Activación de PARP-1: El daño al ADN inducido por el estrés oxidativo y el peroxinitrito activa la enzima nuclear poli-(ADP-ribosa)-polimerasa-1 (PARP-1), cuya función de reparación celular consume de forma masiva los depósitos celulares de dinucleótido de nicotinamida y adenina (NAD*) deteniendo la glucólisis y la síntesis de ATP (5).  

Perfil predictivo de microRNAs en la sepsis renal

Frente a las limitaciones de la creatinina sérica para detectar el estrés celular antes de la pérdida de función glomerular, los microRNAs (miRNAs) se han consolidado como biomarcadores dinámicos no invasivos con potencial pronóstico y diagnóstico en la LRA-S (6).

Estos pequeños fragmentos de ARN no codificante regulan la expresión génica postranscripcional y reflejan de manera fidedigna el estado de inflamación y estrés oxidativo del parénquima renal (6).

Particularmente, se ha observado que ciertos perfiles de miRNAs circulantes y urinarios pueden predecir la necesidad de terapia de reemplazo renal y la mortalidad a 28 días, superando la capacidad predictiva de los biomarcadores convencionales. La estabilidad de los miRNAs en fluidos corporales los convierte en candidatos ideales para la fenotipificación de la LRA, permitiendo diferenciar entre pacientes con alto potencial de recuperación funcional y aquellos con riesgo inminente de transición a enfermedad renal crónica (7).

Conclusiones y Perspectivas Futuras

La comprensión de la LRA-S ha transitado de un modelo puramente hemodinámico y necrótico hacia uno metabólico e inflamatorio. El reconocimiento de la “hipoxia citopática” y la “hibernación tubular” sugiere que el riñón séptico no está necesariamente “muerto”, sino en un estado de preservación energética extrema. Este cambio de paradigma es fundamental para el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas que, en lugar de limitarse al soporte hemodinámico global, se enfoquen en la protección mitocondrial, la restauración de la microcirculación y la modulación selectiva de alarminas como la S100A12 (1,3).

En la era de la medicina de precisión, el reto reside en la integración de estos hallazgos moleculares con la práctica clínica a pie de cama. La implementación de paneles de biomarcadores que incluyan miRNAs y alarminas, junto con herramientas de monitoreo de la microcirculación, permitirá una intervención más temprana y personalizada, transformando el manejo de la LRA-S de una estrategia reactiva a una proactiva y dirigida al fenotipo específico de cada paciente (2,6,7).

Referencias bibliográficas

1.- Gomez, H., & Kellum, J. A. (2016). Sepsis-induced acute kidney injury: A new paradigm for an old problem. Journal of Intensive Care, 4(1), 1-11. https://doi.org/10.1186/s40560-016-0130-6

2.- Bellomo, R., Kellum, J. A., Ronco, C., Wald, R., Martensson, J., Maiden, M., Bagshaw, S. M., Glassford, N. J., Lankadeva, Y., & May, C. N. (2017). Acute kidney injury in sepsis. The Lancet Respiratory Medicine, 5(2), 125-138. https://doi.org/10.1016/S2213-2600(16)30449-7

 3.- Peerapornratana, S., Manrique-Caballero, C. L., Gómez, H., & Kellum, J. A. (2019). Acute kidney injury from sepsis: Current concepts, epidemiology, pathophysiology, prevention and treatment. Kidney International, 96(5), 1083-1099. https://doi.org/10.1016/j.kint.2019.05.026

4.- Singer, M. (2014). The role of mitochondrial dysfunction in sepsis-induced multi-organ failure. Virulence, 5(1), 66-72. https://doi.org/10.4161/viru.26907

5.- Fan, H., Zhao, Y., & Zhu, J. (2020). The role of microRNAs in sepsis-induced acute kidney injury. Frontiers in Pharmacology, 11, 590324. https://doi.org/10.3389/fphar.2020.590324

6.- Ge, Q. M., Huang, C. M., Zhu, Z. Y., Yao, F. Q., Zhang, C. X., & Lian, J. J. (2022). Differentially expressed microRNAs in sepsis-induced acute kidney injury: A systematic review and meta-analysis. Frontiers in Genetics, 13, 827255. https://doi.org/10.3389/fgene.2022.827255

7.- Fan, H., Zhao, Y., & Zhu, J. (2020). The role of microRNAs in sepsis-induced acute kidney injury. Frontiers in Pharmacology, 11, 590324. https://doi.org/10.3389/fphar.2020.590324